Historien fortsætter, hvor den første sæson slap kun måneder ud i fremtiden. Yuokai Gakuen er blevet repareret, og det nye semester er i gang. Tsukune og banden er tilbage, og mere magtfulde end nogensinde. Anti-Thesis' sande identitet er lettet. Med nye modstandere truende i horisonten, og noget meget mere uhyggeligt end banden nogensinde har stået over for før.
Tsukune kæmper med monsteret inde i ham. Med hjælp fra Moka, Mizore, Kurumu, Ruby og Yukari. Tsukune træner for at få sit vampyrblod under kontrol og styrken til at beskytte det, han holder af.
Den nye sæson fokuserer mere på pigerne, deres fortid og deres familier. Nye konfrontationer venter dem. Nye venner og allierede vil slutte sig til dem ved deres side. Sammen vil de opdage hemmelighederne bag Mokas rosenkrans og hendes afstamning...
