Highschool of the Dead foregår i nutidens Japan, og begynder da planeten rammes af en fatal pandemi, der gør folk til zombier, eufemistisk omtalt fra de primære karakterer som "Dem" (?? Yatsura?).
Historien følger en række gymnasieelever (såvel som sygeplejersken), mens de håndterer en verdensomspændende katastrofal begivenhed kaldet "Udbruddet". De skal også konfrontere de yderligere risici for socialt fald i den slags farlige overlevende og det potentielle forfald af deres særlige moralske koder, når rollebesætningen forsøger at overleve zombieapokalypsen. Begyndende i HS flygter eleverne ind til byen på det sted, hvor de skal klare sig med hans elever og en plettet lærer. De får såvel en hund som en lille pige, og vurderer efter overlevende i deres huse. Bagefter tager de endelig vej til en folkeskole, som angiveligt er en sikker zone, går gennem en politistation og til sidst i et indkøbscenter.
