Brødrene udfører den forbudte alkymiske teknik med menneskelig transmutation i et forsøg på at genoplive hende, da Trisha dør af pesten. Som et resultat giver forvandlingen bagslag, og i loven med lige stor udveksling er venstre ben og hele Alphonses krop af Edward ødelagt. Edward mister sin højre arm for at redde Alphonses sjæl og binder den med en blodsegling til en rustning. Roy Mustang inviterer Edward til at blive en metode til at genoprette Alphonses krop, som skal undersøges af en statsalkymist. Edward triumferer, og bliver navnet ifølge hans protetiske postlemmer, Fullmetal Alchemist.
Tre år senere leder Elrics efter den legendariske Vises Sten for at realisere deres mål. Marcoh sender sine notater for at blive fundet af dem, men de lærer, at den væsentlige faktor for virkelig at lave stenen er menneskeofre. Mustangs kammerat, Maes Hughes, fortsætter deres forskning, men bliver skudt og dræbt med en forklædt Misundelse for at finde Homunculi's strategier.
Efter at have set med Izumi, lærer Elrics at menneskelig transmutation blev udført af hende på hendes dødfødte barn. Den slyngelstatiske homunculus Greed fanger Alphonse, men bliver reddet af Amestris' præsident, kong Bradley, der viser sig at fungere som homunculus Wrath. Grådighed er således smeltet ned af og reabsorberet inde i Homunculi's ophavsmand Fader. Winry og Elrics vender tilbage til Central City for at tage til Hughes, men får at vide om hans bortgang. Løjtnant Maria Ross er anklaget for Hughes' drab, men bliver tilsyneladende dræbt af Mustang. Alligevel erfarer Edward, at Ross' afgang var iscenesat, så hun kan blive smuglet af Mustang fra USA til Xing, hjulpet af den Xingesiske prins Ling Yao. Hohenheim bliver genforenet med Edward, men foragter ham for hans lange fravær på opholdsstedet.
Efterhånden som fortællingen skrider frem, støder hovedpersonerne på Homunculi gentagne gange. Mustang dræber begær; Mustang og Ling fanger Gluttony, men han ender med at indtage Misundelse i sin null- og Edward, Ling-lignende mave. Gluttony tager Alphonse med for at møde far, men Ling forvandler sig lige til en homunculus, nærmere bestemt Grådighedens nyeste avatar, da de andre flygter fra Gluttony's mave. Elrics bliver løsladt for at fortsætte deres forfølgelse, forudsat at far ikke er imod dem.
Ved at finde en underjordisk tunnel under Briggs har general Olivier Armstrong find Father and the Elrics skabt en national forvandlingsgruppe og har til hensigt at give dens borgere, så han er i stand til at stige op til guddommen. Grådighed genvinder forråder far og hans tidligere jegs minder, og slår sig sammen med efter og Edward, Kimblee Hohenheims kimære håndlangere. Hohenheim afslører for sine sønner individuelt, at han ikke er dødelig, forvandlet lige til en levende Vises Sten af far for fire hundrede år tilbage.
Løftedagen nærmer sig, og far forbereder sig på at begynde sin strategi med en formørkelse og dem, der forsøgte menneskelig forvandling som sine ofre, der er essentielle. De forskellige hovedpersoner er i konflikt med fars håndlangere, hvor alle Homunculi udløber. Efter en tvungen Mustang, samt Elrics, indsamles Izumi, Hohenheim som årsagerne til, at far aktiverer den nationale transmutation. Ikke desto mindre aktiverer Scar og Hohenheim amestrierne for at blive reddet ved modforanstaltninger. Grådighed er ødelagt af far, selvom far står over jorden, hvor hovedpersonerne kæmper mod ham for at slide hans Vises Sten ned.
Alphonse, hvis rustning næsten er ødelagt gennem den sidste konflikt mod Fader, giver sin ånd til at genvinde den højre arm, som igen ødelægger Father's Stone og sender ham tilbage til Edwards æteriske Sandhedsport. Edward mister sin magt til at lave alkymi for at genoprette sjælen og Alphonses krop. Hohenheim ser graven, hvor han dør med et grin af Trisha.
